作者：沈昕元、郑高伟
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郑高伟团队与信息科学与工程学院范贵生团队合作，开发了基于局部基序的深度学习酶挖掘新策略，并利用该工具发现了此前未见报道的天然NADH依赖型亚胺还原酶。该研究成果以“A motif-based deep learning tool for the identification of unusual NADH-dependent imine reductases”为题，在线发表于Cell Press旗下期刊Chem。
亚胺还原酶是合成手性胺的一类重要生物催化剂，近年来已广泛用于医药中间体的合成。然而目前已报道的亚胺还原酶几乎均为NADPH依赖型，尚未见天然NADH依赖型酶的研究报道。由于缺乏NADH依赖型亚胺还原酶的探针序列，传统基于全序列比对的酶挖掘方法难以使用，制约了天然NADH依赖型亚胺还原酶的挖掘。
为突破这一局限，研究团队立足酶的辅酶结合保守基序，开发了PM2S (Protein Motif to Search)酶挖掘策略。该策略整合了基序搜索、深度学习驱动的迭代检索与结果校准三大模块，成功从15万条基因序列中筛选获得95个候选的天然NADH依赖型亚胺还原酶。实验结果表明，这些候选酶偏好以NADH为辅因子，催化亚胺还原及还原胺化反应，展现出极为宽泛的底物谱，并已用于西那卡塞等药物关键中间体的合成。
机制研究表明，辅因子结合口袋中的关键天冬氨酸(Asp)残基是决定NADH偏好性的核心位点：该残基与NADH可以稳定结合，而NADPH的额外磷酸基团因空间位阻与静电排斥难以结合；定点突变该残基可彻底逆转辅因子偏好性。综上，本研究构建了“局部保守基序+深度学习”的酶挖掘新工具，发现了一类新型NADH依赖型的天然亚胺还原酶，并阐明了其辅酶偏好性的调控机制，为酶工程辅酶类型改造及高效生物催化体系构建奠定了基础。
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博士研究生沈昕元与信息科学与工程学院博士研究生吴宇轩为论文共同第一作者，永利皇宫app
郑高伟教授与信息科学与工程学院范贵生副研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等科研项目的资助。
原文链接：//doi.org/10.1016/j.chempr.2026.102956